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【云飞杂记】细菌传之生产

admin2022-05-149

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【云飞杂记】细菌传之生产
2022-05-12 14:42:11.0 来源:新2网址 作者云飞

随着资本主义生产的扩展,科学因素第一次被有意识地和广泛地加以发展,应用,并体现在生活中,其规模是以往的时代根本想象不到的。——马克思

1941年4月14日,洛克菲勒基金会的韦弗访问牛津大学,弗洛里提出去美国考察的请求,明确表示希望找到“大规模青霉菌培养任务”的合作者。韦弗几乎立刻就答应,并特批6000美元作为此次访问的开销。万事俱备,弗洛里只差一个离开英国的授权。4月底,他写信给梅兰比,请求他帮助自己和希特利获得战时出境批准。几天后,他收到梅兰比的答复“我认为只有派你和希特利去美国进行为期3个月的考察,才有可能推进这项至关重要的研究。”1941年6月27日,弗洛里和希特利乘车离开牛津大学,前往一个秘密机场,在那里登上了一架荷兰客机,7个小时后到达里斯本。在里斯本,他们与洛克菲勒基金会的代表见面,三天后,他们登上了泛美航空公司的“狄克西飞剪号”,继续他们的美国之行。

健客先飞到葡萄牙首都里斯本吗?

云飞嗯,葡萄牙是欧洲最西边的国家,在第二次世界大战期间选择中立,因此成为欧美之间往来的航运中心,英、美、德、意都有飞里斯本的航班。德国足球皇帝贝肯鲍尔说“来到里斯本之前我就爱上了这个地方。这是因为我大概20岁时就阅读了埃里希·玛利亚·雷马克的小说,经过反复阅读,《里斯本之夜》让我尤为钟爱。” 

健客《里斯本之夜》讲的是什么故事?

云飞讲的是反战故事。约瑟夫由于反对纳粹政权,被他的妻弟,冲锋队长格奥戈尔告密,关进了集中营。释放后他逃离祖国,在欧洲过了五年多难民生活。他偶然结识了奥地利难民施瓦茨,并在施瓦茨死后冒名顶替,潜回祖国探望妻子海伦。二人双双逃离法国,不久第二次世界大战爆发,二人又被关进法国的难民集中营。后来,他们逃到马赛,却又落入法国秘密警察之手,受到非人的折磨。约瑟夫终于杀死了一再迫害他的格奥戈尔,逃出虎口,经过西班牙,最后来到里斯本。他们希望去美国,船票和签证都已办齐。癌症晚期,一直瞒着丈夫的海伦,因不愿拖累丈夫,自杀身亡。约瑟夫把护照和船票送给了别的难民,毅然投奔反法西斯的外籍兵团。《里斯本之夜》是雷马克生前发表的最后一部小说,通篇由两个人深夜到清晨的对话构成,出版于1962年。还记得《西线无战事》吗?

健客想起来了,《西线无战事》也是雷马克的作品。

云飞那是他的成名作,1928年连载,1929年出版。扯远了,马上回来。

7月2日下午,飞机抵达拉瓜迪亚海空航站楼。短短几个小时之后,弗洛里就坐在了洛克菲勒基金会曼哈顿办事处的会议桌前,阐述青霉素实验的重要性。客观地说,美国人在弗洛里和希特利到来之前就已经开始重视青霉素了。《柳叶刀》的那篇文章发表后,哥伦比亚大学医学院很快就成立了一个研究团队,向钱恩申请了青霉菌样品,并在曼哈顿建立一个类似希特利在牛津大学的生产线。事实上,1940年10月,哥伦比亚大学制造的青霉素仍然是含有杂质的霉菌汁萃取液,已经足够用在两个人身上。新泽西州立罗格斯大学的土壤科学家瓦克斯曼和明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的研究人员也开始了关于青霉素的研究。美国的创新型小规模医药公司也表现出对青霉素的极大兴趣。

1940年7月,随着战争愈演愈烈,弗洛里将他的两个孩子帕基塔和查尔斯送到了美国康涅狄格州的纽黑文。弗洛里的故交富尔顿答应在“二战”期间帮助照顾弗洛里的两个孩子。与弗洛里一样,富尔顿也是罗德奖学金获得者,时任耶鲁大学生理学教授。7月3日,弗洛里前往康涅狄格州,想给他的孩子们一个惊喜,并与志同道合的科学家叙叙旧。富尔顿为弗洛里引见了十几位朋友,其中最重要的人物莫过于美国国家科学研究委员会执行委员会主席哈里森,该委员会是1916年美国国家科学院创建的“民间非营利组织”,是美国国家科学院、美国国家工程院和美国国家医学院具体从事科学技术研究和业务活动的机构。相应地,哈里森也为弗洛里引见了农业部的真菌学家桑姆。在接下来的一周里,弗洛里和希特利便赶往华盛顿与他会面。最初,弗莱明将制造青霉素的霉菌误认为是红色青霉菌而非特异青霉菌,桑姆曾给弗莱明发去样品,为其指正。就在他们会面的几个月前,桑姆的几名学生从原来位于弗吉尼亚州阿灵顿国家公墓的实验室搬迁到农业部最大的中西部实验室,因为作战指挥部占用了那里的土地,修建五角大楼。7月12日,弗洛里、希特利和桑姆会面之后,三人立即从华盛顿联合车站乘火车奔赴芝加哥,在那里,他们将登上“皮奥里亚火箭号”列车。他们最终的目的地是位于伊利诺伊州皮奥里亚市的美国农业部的北部实验室。与弗洛里和希特利直接相关的是美国农业部的四个地区实验室,它们位于美国农业研究金字塔顶端的最高级别实验室。7月14日弗洛里和希特利登上“皮奥里亚火箭号”列车的那一刻。无论是在青霉素的发展史上,还是在任何医学史上,美国农业部的北部实验室都算得上规模宏大的实验室。在这里,青霉素从实验室过程转化为工业过程的三个关键目标得以实现第一,找到高产的菌株;第二,找到肥沃的培养基;第三,增加霉菌汁的产量。用传统的农业术语来说,他们需要找到优良的种子、更适宜的土壤和先进的培育技术、收割技术。首先是优良品种的筛选。就在7月弗洛里和希特利到来之前,北部实验室的首席真菌学家雷帕尔曾经发信息给全球研究人员,要求他们收集青霉菌样本,送到皮奥里亚。1941年初,雷帕尔开始测试,北部实验室的技术员玛丽发现的青霉菌菌株在几十种样本中脱颖而出。玛丽是一名微生物学家,她的任务是去皮奥里亚集市上寻找发霉的水果和蔬菜。1943年,她发现一个甜瓜上长了霉菌。这些霉菌的生命力非常旺盛,将是20世纪40年代末世界上几乎所有青霉素的祖先。

健客记得之前讲过一位玛丽,今天又出来一位玛丽。

云飞之前讲的是携带伤寒杆菌的无症状感染者,今天讲的是发现高产青霉菌菌株的微生物学家。

雷帕尔在派玛丽去寻找霉菌的同时,还派了另一位下属,微生物学家莫耶去寻找更适合青霉菌生长的土壤,可以使霉菌快速生长的培养基。莫耶无意中发现了一种极具潜力的替代培养基。创建北部实验室的初衷是研究“农业富余产品的工业用途”。在实践中,这意味着在美国玉米丰收后,开发剩余产品的商业价值。1940年,美国的玉米剩余量超过5600万吨,大部分用于生产玉米片、动物饲料、甜味剂及十几种商品,其中最关键的是提取玉米淀粉后剩余的玉米浆。莫耶和希特利合作几个星期后发现,玉米浆可以大幅提升青霉素的产量。事实上,提升幅度可达1000倍,效果非常显著。1941年初,邓恩病理学院团队定义了“牛津单位”,即在含有标准量细菌的一毫升的水中,存在的完全抑制细菌生长所需要的青霉素量。使用新的培养基可以将原先每一毫升的霉菌汁中的青霉素产量由两个“牛津单位”提升到2000个“牛津单位”。接下来的问题是如何生产霉菌汁发酵本身不仅仅是生物学的挑战,也是立体几何学的挑战。发酵过程,即糖转化为酸、气体和酒精的过程。实验室里,青霉菌一般在培养基的表面发酵,这里所说的培养基通常是指琼脂培养基。

健客琼脂培养基就是沃尔特和范妮发明的那种培养基吧?

云飞对的,这种固体培养基非常方便实验操作,但是用在大规模生产上就不适合了。表面发酵意味着青霉菌的生长在二维空间,而要扩大霉菌汁的产量就需要开阔的发酵表面,也就意味着需要将希特利的便盆扩展到篮球场那么大。

北部实验室发酵部主任科格希尔首次提出使用与酿造啤酒相同的深层发酵法来培养青霉素。深层发酵法并非一种全新的理念,捷克化学家伯恩豪尔自1920年开始,曾发表数十篇相关的论文。甚至更早还可以追溯到“一战”时期,辉瑞公司研究过深层发酵,以提升柠檬酸的产量。作为古老的调味剂和防腐剂,柠檬酸后来成为辉瑞的核心产品。

健客柠檬酸不是从柠檬中提取的吗?

云飞早先,人们只能从含有柠檬酸的果实,尤其是柠檬中提取柠檬酸,后来,德国化学家韦默尔证实,霉菌也可以制造柠檬酸,但从霉菌中提取柠檬酸可能会导致产生草酸,草酸不但没有用处,还有毒。1917年,辉瑞的化学家库瑞发现黑曲霉可以制造柠檬酸,并开始实施将糖转化为柠檬酸的项目,柠檬酸的产量因此大增。此类发酵为有氧发酵,使用与希特利所用的浅托盘类似的培养皿,将黑曲霉暴露在空气中就可以发酵。1931年,辉瑞对制造柠檬酸的方法进行了升级,他们在容量约为一升的相对较小的烧瓶中制造柠檬酸,其间用一根搅拌器搅拌,保持液体与空气的充分接触。他们还为这一技术申请了专利。

健客生产柠檬酸的工业过程也可以用来生产青霉素吗?

云飞理论上是这样,但它们之间的差异不容忽视。柠檬酸对发酵环境的卫生要求不高,但青霉素的生产需要在无菌环境下进行,以避免混入杂菌、杂质,否则生产出来的就不知道是什么“素”了。青霉素生产过程需要严格的整体控制方案,以使培养容器中的每升溶液有等量的培养基和霉菌。这些困难都是可以克服的。

1937年,北部实验室的前身,美国农业部位于爱荷华州埃姆斯的农副产品实验室设计过一种铝制旋转发酵罐。于是,1941年秋天,皮奥里亚研究团队拥有了一个类似于搅拌机的演示桶,由一个桶和一台洗衣机组成,同时通过一个注射器将无菌空气源源不断地注入搅拌桶内糊状的培养基中。在接下来的5年中,类似的旋转桶将用于青霉素的工业化生产。

就在皮奥里亚的科学家和工程师致力于培育有史以来最强大、最纯净的青霉素菌株的同时,青霉素的潜在药效超越了它最狂热支持者的预期,尤其是英国支持者的预期。尽管粗滤后的毒霉素菌汁因为浓度低,所以在安全的同时也比较低效,哥伦比亚大学医学院的道森依然为两名病人注射了粗滤后的青霉素菌汁。1941年6月到8月,英国又有五位感染葡萄球菌的患者,以及来自拉德克利夫医院的更多志愿者接受了青霉素治疗。严格地说,因为药物数量非常有限,而儿童预计的使用剂量相对较少,所以研究人员选择的志愿者中有三名是儿童。8月16日,《柳叶刀》登载了邓恩病理学院团队的另一篇文章,文章指出这些病例均获得了良好的治疗效果……尽管如此,其中一位年仅4岁半的患者考克斯在接受治疗两周后不幸因脊髓动脉瘤破裂而去世。青霉素虽然杀死了导致其窦腔、肺部和肝脏感染的葡萄球菌,但对其脊髓动脉瘤破裂无能为力。

1941年9月,弗洛里完成了在美国的游说工作,回到英国继续自己的研究。他将希特利留在了美国。因此,1942年3月,当那小瓶棕色青霉素粉末挽救了败血症患者米勒的时候,他并不在场。从某种意义上讲,米勒事件不仅开启了抗生素时代,而且终结了欧洲,尤其是英国在抗生素领域的优势地位。一天,弗洛里打开了从美国寄来的包裹,希望能看到等待已久的1000克青霉素,但包裹里只有5克青霉素。实际上,这比默克匆匆寄往纽黑文医院用来挽救米勒的药量还少。史密森学会下属的国立美国历史博物馆珍藏了一份厚达30页的病例,虽然人们对它的关注度并不高,但它却有着极其特殊的历史意义。这份病例记录了一位叫米勒的病人一个月的住院情况。

健客什么情况,这是一份怎样的病例呢?

云飞1942年情人节那天,米勒的第四次怀孕以流产告终。她出现了严重的寒战,体温飙升至106华氏度,相当于41.1摄氏度,纽黑文医院的医生将她从产房转到重症监护室,这份病例的记录就是从这个时候开始的。米勒感染了溶血性链球菌败血症,通俗的说就是血液中毒,有毒物质不是溶血性链球菌,而是它的代谢产物。

健客我知道这个病,《悲情英雄》那篇讲过,死亡率极高。

云飞米勒的病情已经严重恶化。她的病例中有一栏详细记录着医生每天在她的血液中发现的细菌菌落的数量。在3月1日的那一栏中写的是∞,一个用来表示无穷多的符号。医生为她输了血,注射了响尾蛇血清,甚至还用上了新的磺胺类药物,但都没有任何效果。3月11日,她的医生巴斯泰德联系了富尔顿。

健客富尔顿就是前文提到的弗洛里的朋友吗?

云飞嗯。富尔顿因支气管感染,也是巴斯泰德的患者。巴斯泰德了解到,青霉素于14年前被首次发现,弗洛里是青霉素治疗效果研究的权威专家。富尔顿联系了希特利,当时他正在新泽西拉威的美国默克制药公司,他当然知道富尔顿是老板的挚友,于是找到默克实验室主管梅杰,希望提供一定量的青霉素。当时,青霉素是世界上最稀缺的药物之一,使用它要遵循战争优先原则,得到它需要经过位于华盛顿哥伦比亚特区的美国国家科学研究委员会的批准。而梅杰的老板乔治·默克就是美国国家科学研究委员会的高级成员之一。

3月14日星期六,一大早,盛有5克半棕色药粉的小药瓶就从拉威发出了,当时,5克半已经是全美可供应的青霉素总量的一半。中午,巴斯泰德医生就收到了这瓶药。在无从知道推荐剂量的情况下,巴斯泰德当场自己确定了一个用药剂量。下午3点半,他将一部分药溶解在盐水溶液中,给米勒的静脉注射了实验剂量。整个晚上,在米勒并未对药物感到不适的情况下,他便每隔4小时为米勒注射一次青霉素。到了周日,米勒的体温降到99华氏度,相当于37.2摄氏度,她已经能够坐起来吃东西了。她是当时世界上第五位接受青霉素治疗的病人,也是第一个被青霉素挽救生命的人,她的健康状态在接下来的57年里都非常稳定。从此,人类与感染性疾病之间这场无穷无尽的斗争迎来了新的局面,各大研究型医院、大学实验室、制药公司及各国 *** 都纷纷加入,抗生素时代已然来临。

美国人保留了他们制造的所有青霉素,用于自己的研究。1941年,尽管弗洛里在从夏天到秋天都在马不停蹄地四处游说,但英国的青霉素研究最终不得不依赖本土的生产。在希特利、弗洛里穿越美国北部,竭力寻求支持,希望将他们的临床实验所需的1000克青霉素带回英国的这段时期,邓恩病理学院尽管存在一些问题,但仍然是世界上最重要的抗生素研究中心。当钱恩注意到他的两位同事收拾好了行李,才知道他们要去美国。钱恩不仅没有被邀请同行,更没有被任何人告知这件事情,他不由得怒火中烧。弗洛里给出的理由非常充分此行的目的是促进青霉素的工业化生产,这是希特利的专长。但弗洛里并不了解他的移民同事,用钱恩的话说“一个人不能相信弗洛里的任何承诺。最后,我还是屈服了……以避免任何可能引起潜在的反犹太主义的行为,因为到处都在盛行反犹太主义。我不得不牢记这一点,犹太人社区都不会支持任何反犹太的辩论公开化……我一直认为,直到现在也是这样认为,从1941年到1948年我离开牛津大学时,弗洛里对待我的态度都是不可原谅的。”

1942年的前几个月,钱恩等人最终完善了生产稳定的青霉素盐所需的化学技术。邓恩病理学院团队仍然使用希特利临时拼凑成的设备生产少量青霉素,这些青霉素应用在拉德克利夫医院患者身上的效果越来越显著。与此同时,在丘吉尔的号召下,英国的医药公司终于开始迎接挑战。1942年秋天,肯博尔、毕肖普两家公司每10天向牛津大学送去150加仑霉菌汁。

健客加仑?就讨厌这种单位,看了也白看,一点没概念。

云飞嗯,我见过一种汽油桶,上面用美制加仑、英制加仑和升标明容量。150英制加仑相当于681.9升。

同时,弗洛里也意识到,美国是唯一拥有足量青霉素开展临床实验的国家,青霉素的生产重心正在向美国转移,这个趋势已然无法扭转。弗洛里最初的研究项目包含三个关键目标找到更有潜力的菌株;提升霉菌汁的产量;解密它的化学结构。对于其中两个目标来说,美国的研究进度正在快速赶超英国。位于皮奥里亚的实验室将很快找到最有潜力的青霉菌株,美国工业拟将大批量生产青霉素这一珍贵的药物。而第三个目标,也就是解析青霉素的基本成分和化学结构,以及其抗菌机制——为何能抗菌,仍然是邓恩病理学院尚待解决的难题。由于无法过于频繁地重复做实验,了解一种化合物中各种成分的构成结构远比仅仅辨别出包含哪些成分难得多。例如,通过简单的工具虽然可以识别蛋糕中是否含有糖分、黄油和鸡蛋,却很难了解蛋白质、碳水化合物及脂肪的分子链是如何组合在一起的,更无从了解烤箱的温度或者烘烤的时间对分子结构的影响。就像金刚石和石墨同样由碳原子构成,金刚石为什么会如此的坚硬,石墨为什么会如此的滑腻,这取决于它的分子结构。研究的最终目的不是在发酵罐里进行青霉素的培养,而是找到一种可以在工厂里生产青霉素的方法,确保质量稳定和产量的提升。这种方法和多马克制造百浪多息的方法完全相同,解析化学结构,然后合成。可是这并不意味着解析青霉素是一件容易的事。钱恩等人决心解开这个谜团。当时,他们已经可以生产出纯度为70%-90%的青霉素盐,然后再将其氧化,变成酸。尽管青霉素被分解为更简单的化合物后没有任何药用价值,但它最重要的价值在于主要的降解产物青霉胺、青霉素二酸和青霉醛都是晶体,研究人员可以对晶体进行进一步分析。17世纪,开普勒和胡克曾分别推测宝石、普通食盐,甚至雪花之类的晶体,具有相似的结构。它们都是由多个可见的平面按照一定的角度、一定的重复顺序组合在一起的。

健客胡克,就是《显微图谱》的作者吧?

云飞嗯。开普勒和胡克,一个通过望远镜仰望星空,一个通过显微镜明察秋毫。

科学家认识到所有物质都是由原子组成,并推断晶体结构与微观结构可能具有相似性,它们的原子构成必然会遵循某种有规律的,因而也是可解析的。1942年,霍奇金开始与钱恩等人合作,解析青霉素的化学结构。

欲知后事如何,且听下回分解。

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